此前的研究表明，新冠病毒要想侵入人體細(xì)胞，必須借助它表面的S蛋白抓住人體細(xì)胞膜表面的ACE2蛋白，并與之結(jié)合，才能進(jìn)入人體細(xì)胞為非作歹。

那么，S蛋白是如何抓住ACE2蛋白的？ACE2蛋白長(zhǎng)的什么樣？?jī)烧呓Y(jié)合的過(guò)程中到底發(fā)生了什么？

答案來(lái)了：西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)最新成果，分別揭示了ACE2蛋白的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，和新冠病毒入侵人體細(xì)胞的詳細(xì)過(guò)程。

西湖大學(xué)周強(qiáng)研究員（中）。 西湖大學(xué)供圖（下同）

ACE2與S蛋白都是什么鬼？

研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于：冠狀病毒的S蛋白與人體細(xì)胞膜上的ACE2 蛋白的結(jié)合——準(zhǔn)確地說(shuō)，是S蛋白“劫持”了原本是控制血壓的ACE2，通過(guò)與它的結(jié)合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein （刺突糖蛋白），位于新冠病毒最外層，像一個(gè)個(gè)突起的“皇冠”。美國(guó)得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團(tuán)隊(duì)的最新解析結(jié)果顯示，新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個(gè)單體中約有1300多個(gè)氨基酸，其中300多個(gè)氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（RBD），即S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的地方。

ACE2-B0AT1 復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖

ACE2全稱為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2”，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

人體細(xì)胞的蛋白怎么會(huì)與病毒表面的蛋白發(fā)生聯(lián)系？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個(gè)形象的比喻：“如果把人體細(xì)胞比作一間房屋，把新冠病毒比作強(qiáng)盜，那么，S蛋白就相當(dāng)于新冠病毒的黑手，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，新冠病毒就可長(zhǎng)驅(qū)直入、闖進(jìn)人體細(xì)胞?！?/p>

S蛋白如何抓住“門把手”ACE2？

盡管業(yè)內(nèi)專家已經(jīng)知道：S蛋白和ACE2是敵我交火的最前線，但在此次疫情爆發(fā)前，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌，以及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用過(guò)程。

兩天前，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在全球率先報(bào)道了ACE2全長(zhǎng)蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)。今天早晨，他們又宣布：解析出ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，受體分辨率為2.9埃（1埃為十億分之一米），其中S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域部分的分辨率為3.5 埃。

RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物結(jié)構(gòu)圖

研究人員發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2。他們指出，這一點(diǎn)與SARS病毒很相似；而且，新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達(dá)到82%。

新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）和ACE2的相互作用示意圖

通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對(duì)比此前已經(jīng)解析出來(lái)的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結(jié)合能力不一樣——這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強(qiáng)還是減弱，還需要通過(guò)其他實(shí)驗(yàn)手段進(jìn)一步驗(yàn)證。

RBD-ACE2-B0AT1 復(fù)合物與冠狀病毒S蛋白的結(jié)構(gòu)比較，二者通過(guò)RBD結(jié)構(gòu)域錨定在一起（左，新型冠狀病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）

此前，清華大學(xué)王新泉教授研究團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立解析了ACE2的N端蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。這些信息與周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的電鏡結(jié)構(gòu)相互補(bǔ)充、互為支持。值得一提的是，三個(gè)獨(dú)立團(tuán)隊(duì)都選擇在第一時(shí)間將其復(fù)合物的原子坐標(biāo)向全球公布，以提高其潛在的利用價(jià)值。

研究成果能催生特效藥嗎？

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這兩大發(fā)現(xiàn)有何實(shí)際應(yīng)用價(jià)值？能否催生特效藥？

周強(qiáng)研究員表示，只有認(rèn)清敵人的真面目，才能制定有效的作戰(zhàn)方案、研發(fā)有效藥物。盡管對(duì)ACE2全長(zhǎng)蛋白結(jié)構(gòu)和復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破、與特效藥物的研發(fā)沒有必然聯(lián)系，但從另一方面講，它們又確實(shí)非常重要。因?yàn)椋鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的性質(zhì)與功能，看清新冠病毒S蛋白、人體細(xì)胞受體ACE2以及兩者相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了和檢測(cè)手段開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

該項(xiàng)研究成果的另一個(gè)意義在于：計(jì)算生物學(xué)的研究人員可以在此基礎(chǔ)上去構(gòu)建不同的模型，進(jìn)而展開具有針對(duì)性的研究，判斷什么樣的突變可能會(huì)進(jìn)一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設(shè)計(jì)針對(duì)S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體，或設(shè)計(jì)小分子藥物破壞它們之間的相互作用。

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)為何能？

這兩項(xiàng)成果是如何在短時(shí)間內(nèi)取得的？

天上不會(huì)掉餡餅，基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域的研究更是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。過(guò)去兩年，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2就是其中之一。新冠肺炎疫情爆發(fā)后，周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)立馬提升ACE2研究工作的優(yōu)先級(jí)，加班加點(diǎn)突擊，終于以最快速度取得研究成果，為后期藥物研發(fā)提供了關(guān)鍵信息。

這兩篇預(yù)印本論文分別于2月19日、2月21日在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv刊發(fā)，后一篇的第一作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強(qiáng)；第一單位和通訊單位均為西湖大學(xué)浙江省結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關(guān)部門和西湖區(qū)的大力支持。

編輯：張紅艷