近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所金浩杰研究員和荷蘭癌癥研究所René Bernards院士作為共同通訊作者在《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》雜志（Nature Reviews Drug Discovery，影響因子112）發(fā)表長篇綜述文章，對癌癥聯(lián)合靶向治療策略的背景、優(yōu)勢及面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行全面梳理和總結(jié)。

20世紀(jì)40年代首次使用化療藥物治療癌癥的臨床結(jié)果表明，單一化療藥物治療只能暫時緩解癌癥進(jìn)展，且易使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，由此促成了使用聯(lián)合化療來克服耐藥性的研究。自20世紀(jì)80年代起，對癌癥生物學(xué)特性和致癌基因的認(rèn)知極大地促進(jìn)了癌癥靶向治療的發(fā)展。然而，人們很快發(fā)現(xiàn)，同化療類似，癌癥的單藥靶向治療依然無法避免耐藥的問題，因此尋找靶向治療的聯(lián)合策略以獲得更持久的療效成為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

治療艾滋病的雞尾酒療法便是藥物聯(lián)合治療的成功案例，說明了藥物的聯(lián)合使用能夠?qū)崿F(xiàn)對疾病的長期控制。因此，該綜述重點(diǎn)討論了癌癥靶向治療產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，以及如何量身定制聯(lián)合治療策略來克服這些不同機(jī)制的耐藥性，并探討了臨床開發(fā)這些藥物聯(lián)合治療的研究策略、挑戰(zhàn)和未來前景。

腫瘤耐藥性廣義上可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。前者在使用抗腫瘤藥物前就存在于腫瘤中，后者是藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，即腫瘤細(xì)胞在藥物使用前對該藥物敏感，而在藥物使用后產(chǎn)生耐藥。基于對治療耐藥相關(guān)的潛在分子機(jī)制的深刻理解，合理的藥物聯(lián)合在癌癥治療中具有巨大應(yīng)用潛力。

該綜述系統(tǒng)梳理了不同的藥物聯(lián)合方式治療癌癥的原理，例如基因特異性合成致死、藥物特異性合成致死、附加殺傷力、致癌信號的雙重阻斷、多節(jié)點(diǎn)抑制、間歇給藥、交替給藥等。針對不同腫瘤耐藥機(jī)制，選擇性使用不同的藥物組合策略進(jìn)行聯(lián)合靶向治療更有可能實(shí)現(xiàn)對疾病的長期控制。

另外，還有多種基于免疫治療方法的聯(lián)合策略，例如cGAS-STING信號通路的激活促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生和MHC I類抗原遞呈機(jī)制的上調(diào)，從而增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷，因此可以解釋人們所觀察到的DNA損傷療法和免疫療法之間的協(xié)同作用；除此之外還有調(diào)控T細(xì)胞抗腫瘤活性的免疫調(diào)節(jié)方法等。由此，該綜述也總結(jié)了目前領(lǐng)域內(nèi)已被藥監(jiān)局批準(zhǔn)的免疫聯(lián)合療法。

該綜述還討論了用于識別有效藥物聯(lián)合的技術(shù)，并展望了合理設(shè)計聯(lián)合治療策略未來在臨床上的應(yīng)用前景和挑戰(zhàn)。例如，基于協(xié)同致死的概念，在體內(nèi)外模型中利用以CRISPR-CAS9為基礎(chǔ)的高通量功能缺失基因篩選技術(shù)（loss-of-function genetic screen）來發(fā)現(xiàn)合理高效的藥物聯(lián)合。利用藥監(jiān)批準(zhǔn)上市藥物及處于臨床研究的化合物進(jìn)行藥物文庫的高通量篩選也是發(fā)現(xiàn)新的有效藥物聯(lián)合的重要途徑之一。而如何整合這些創(chuàng)新理念并開展快速高效的開創(chuàng)性臨床試驗(yàn)來檢驗(yàn)有效的藥物組合也需格外重視。作者還特別強(qiáng)調(diào)，如果想在短期內(nèi)為患者帶來更大臨床獲益，更好的方法可能來自于現(xiàn)有藥物的更優(yōu)組合而非尋找更多的藥物新靶點(diǎn)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、上海市腫瘤研究所金浩杰研究員，中山大學(xué)腫瘤防治中心王力勤研究員和荷蘭癌癥研究所René Bernards院士為本文共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-上海市腫瘤研究所為第一通訊單位。

編輯：陳琦